早在2011年，美国国家研究委员会发表142页的科学报告《迈向精准医学：创建生物医学与疾病新分类学的知识网络》，首次提出”精准医学”的概念，提出”迈向精准医学”的倡议(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK91503)。该报告提出，疾病的诊断治疗应与个体化差异相结合，利用基因组学的研究成果和手段促成生物医学和临床医学研究的融合交汇，从而编织新的知识网络和新的疾病分类方法。该报告已直接建议了几个可实施的大项目，如”百万美国人基因组计划”、”糖尿病代谢组计划”、”暴露组研究”等。
在2015年1月，美国总统奥巴马宣布斥资2.15亿美元推出”精准医学计划(precision medicine initiation)”，随后公布了计划相关细节(http://www.nih.gov/preci?sionmedicine/)。2012年，鉴于英国规范而且丰富的医学临床资源，英国首相卡梅伦斥资1亿英镑率先启动了”十万人基因组测序计划”。美国斥资2.15亿美元推出”精准医学计划，其核心是通过分析100多万名包含不同年龄和不同身体状况的志愿者基因信息及表型特征，并通过队列与对照研究，探讨遗传变异对人体健康和疾病发生的影响，以便更好地揭示疾病的分子病理机制，进而为开发相应药物，实现”精准用药”铺平道路。”精准医学”是人类实现全新医学突破的伟大机会，拯救生命的发现将迎来新时代。那么，何谓”精准医学”?疾病的医学模式是如何必然发展到走向精准医学的?聋病防控又将如何与精准医学相结合，根据临床表型、基因型及环境等信息实现精准防控呢?
1 精准医学的内涵
精准医学最早由美国国家研究委员会在2011年提出，即根据个体基因特征、环境以及生活习惯进行疾病干预以及治疗的最佳方案。精准医学是继4P医学模式(Prediction, Prevention, Participation, Personal?ization)之后的第五个P(Precision)。该计划的核心目标是要整合人类基因组学及技术、第二代测序技术、计算机生物学分析、医学信息学、临床信息学、疾病特异性动态标志物和网络、精准药物开发、毒性敏感监测、疗效依赖性治疗以及预测预后，从而精准促进个体健康。美国精准医学计划的短期规划是对癌症的治疗，目前主要从肿瘤入手开展相关的研究，寻找肿瘤防治新途径，而长期规划是对健康和疾病整个范围知识应用的认知。随着基因组学及生物信息学等基础研究的不断进步，这两个目标都终将实现。
美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)给出的定义是：精准医学是将个体疾病的遗传学信息、环境因素及生活方式用于指导其诊断或治疗的医学。加州理工学院的Davif Baltimore教授提出精准医学的愿景主要是由两项重要技术，即DNA测序和基因组技术来驱动的。DNA双螺旋结构的发现和人类基因组计划(human genome project, HGP) 分别被称为生命科学领域的第一次和第二次革命，而精准医学正是以DNA为科学基础，以HGP为科学依据和指导思想，是基于”人类发现了某些基因的改变可以导致某种疾病发生的机制，并且，通过改变此基因突变可以预防该疾病的发生或对其进行治疗”提出的。
1.1 遗传学信息
精准医学的首个关键词是”遗传学信息”，美国犹他大学Huntsman癌症研究所主管玛丽.贝克勒认为精准医学的重要组成部分基因测序就犹如进行登月计划的一个月球探测器，带领人类抵达月球。这其中主要包含了5个方面的遗传学变异(以遗传性耳聋相关变异为例)：①单个碱基的突变(single nuclear vari?ants, SNV)，如SLC26A4 基因c.2168G>A 突变是大前庭导水管综合征常见点变异;②小片段插入或缺失(insert or deletion, InDel)，如GJB2 基因235delC是中国耳聋人群中最常见的缺失变异;③大片段插入或缺失，即拷贝数变量(copy number variants, CNV)，如DFNA51[3];④基因重组，如DFNY1[4];⑤基因突变引起的表观遗传学改变，如微小RNA96[5]等。以上这几个方面基本上涵盖了目前遗传相关疾病分子诊断和精准治疗的分子生物学基础。
1.2 大数据时代(Big data era)：
大数据是指使用多个不相关的复杂的数据库分析联合非传统数据处理应用程序来确定新的关联。许多现代工具可用来收集大量新型的数字化数据，新型数据库与分子数据库相结合是驱动精确医学的动力。这些新的表型数据库通过与日益增长的分子数据相结合，如基因组、表观基因组和蛋白质组，将进一步推动个体化精准医疗。当传统医学信息来源(病史、体格检查和实验室检查)与大数据相结合，增加新的强大的信息来源时，更个性化的医疗服务将成为可能。一般来说，新的信息来源是指：1)挖掘多维表型数据;2)改进结构和功能基因组数据，包括药物基因组数据。精准医学中大数据的关键点在于数据的整合。
1.3 精准医学的关键点
精确、准时、共享、个体化。精确的治疗：即基因组信息指导下的精确用药和干预方案的选择。以艾滋病患者为例，认为对艾滋病患者进行基因检测，指导医生哪种新的药物对哪些患者会有效，而对哪些患者会有副作用。
准确的时间：婚前、孕前、植入前、产前及症状前共五级预防。强调预防医学或者预测医学的重要性，而不仅仅是对发病后的治疗。
全民共享：耶鲁大学综合癌症中心Roy Herbst主任指出，如果我们不进行合作，建立大数据并共享数据，绝不可能得到我们预期的进展结果。全民共享的另一层含义是包括生物学家、医生、技术人员、统计学家、患者团体等的数据供用户积极参与。
精准医学与个性化医学：某些情境下，有人把精准医学称之为个体化医学，精准医学是个体化医学的延伸，但又与个体化医学不同。Mirnezami等认为个性化医学的本质是联合最新的分子分析和临床病理指标，根据患者的需求制定诊断、预防和治疗策略，即精准医学。总体来说，精准医学是基于基因组差异的个体化医学。
1.4 精准医学模型
为了促使精准医学的实施，美国科学院设计了一个”模型”，建立一个共同的生物学信息数据库或者说是网络，服务于基础和医学研究，通过收集每例患者的临床症状体征、临床实验室检测数据,基因组学、表观基因学、蛋白组学、信号传导学，结合体内微生物学、外环境暴露学、社会学等资讯，建立个体信息港，进而通过大协作，建立疾病知识共享网络平台，在大数据的框架下，寻找疾病的分子基础及驱动因素，重新对疾病进行分类，实现精准的疾病分类及诊断，在此基础上，开展循证医学研究，对有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的评估、治疗及预防，从而打破2000多年来以症状和部位来命名疾病的方式。人类疾病的研究模式将由经验和假设驱动转为数据驱动，药物基因组学的发展也将为药物开发提供依据，药物的生产和设计将根据不同患者的不同遗传学信息进行，最终实现早期发现、早期诊断及早期治疗。
1.5 精准医疗的不足与缺陷
1)目前为止，基因组、疾病与诊断治疗信息三者之间的关联并不明晰，各疾病数据库或基因组数据库缺乏基因型与表型的对应关联分析。尚不能回答相同的基因缺失或突变会有不同的表型或同样的表型却源于不同的基因变异。
2)尽管2015 年ACMG 联合AMP、CAP 制定了新的变异解读标准与指南，基因检测错误或解读错误仍比比皆是，遗传学发现常常不宜应用于临床，很多问题有待解决，例如哪些疾病相关基因是真正致病的，哪些是有害或无害的?使疾病风险从8%提升到8.5%是否有临床意义，尤其是对那些未经验证的报导?
3) 目前精准医学仍处于需要大量收集基因组并配合临床研究的阶段，标准化的数据收集和全国范围内的志愿者招募仍是困难重重的，距离应用于临床决策和治疗方案选择还有很长的路，短期内难以实现市场化。
4) 个人隐私保护与临床规范建立：详细的、开放获取的分子信息面临着数据处理和个人隐私的伦理问题，必须严格监管。
5)精准医学不可能一蹴而就，而是一个漫长的过程，它应该也必须随着科学技术的发展不断改进和完善。其中一些必要的方法还有待改进、引入和发明。
2 医学发展模式
2.1 经验医学
传统医学依赖于经验，根据病史、症状、体征及实验室和影像学评估等辅助检查进行诊断，并进一步制定治疗干预方案，确定药物和使用剂量、剂型。向最有经验的医生求诊一直都是患者的本能需求，但有丰富临床经验的医生毕竟是稀缺资源，因此如何在资源有限的条件下，扩展医生有限的个人知识和经验，从而实现更为精确、更为科学的医疗诊治，就成为医学发展的重要课题。
2.2 生物医学
是建立在解剖学、细胞学基础上的实验医学，以细胞、组织、器官、系统为依据构建了现代医学的分科和疾病分类，重实验检查所见，大有别于传统的经验医学，是医学科学化的重大进展
2.3 生物、社会、心理学模式
是从只重视人的生物属性向同时重视其社会属性及心理活动的发展，更重视疾病个体的生存质量与心理感受。
2.4 循证医学
循证医学是经验医学与生物结合与深化。依据于临床和基础研究数据多中心、随机对照对疾病进行诊治，改变了经验医学和生物医学中临床医师的思维模式和临床实践。然而，循证医学所推崇的最佳证据，即随机对照研究亦存在其局限性，过分强调方法学的可靠性，而忽略了证据本身的准确性和可靠性。另外，基于对疾病模糊的诊断、分期、评估而实施的临床研究，往往产生模糊的结论，远离临床实际，甚至起到误导作用。
2.5 精准医学
精准医学是21世纪临床医学另一次理念的革命，其本质是生物医学的再次深化发展，他以分子生物学为引领，并与疾病表型密切结合，从分子生物学本质思考疾病发生、发展、转归的临床表型，依据驱动因子将疾病重新分类，超越把人体视为细胞、组织、器官、系统的认识层面，实现对疾病精准的诊断、分期、评估，以达到精准的预防及治疗，从而迈向精准医学的时代。精准医学的精髓即在对疾病重新分类的基础上，对具有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的诊断、评估、预测、治疗和预防，辅助患者恢复健康，实现患者的价值最大化。
3 聋病防控
精准医学的远期研究目标是希望实现疾病风险的评估，明确疾病分子机制及最佳治疗方案的选择。将精准医学与聋病防控相结合，大量分析聋病基因组数据，有助于对聋病遗传因素的深入了解并发现分子诊断的新工具。此外，”聋病知识网络”的建立，将用数字化的方式来储存和发布医学及分子数据，使科学家、临床医护人员和患者之间建立理解的桥梁。在这场围绕精准医学开展的竞争中，我们应立足中国国情，从聋病入手，积极开展基础研究、治疗方案优化研究，建立中国人聋病基因库，将我国拥有巨大的患者资源优势转化为促进临床诊疗技术进步的战略资源。由此建立中国的聋病精准医学数据基础，制定中国耳聋相关疾病的精准医学疾病诊疗标准、疾病预防和阻断标准，提高医疗的均等性、可及性和先进性，降低聋病的发病率和医疗费用，提高康复率和患者的生存质量，促进中国聋病医疗事业的发展。
3.1 耳聋发病部位的精确定位(外耳、中耳、内耳、听神经、中枢)
聋病防控的关键在于破解和阻止发生在听觉传导通路中的病变，听觉传导通路任何一个部位的结构功能障碍均会引起不同程度的听力言语能力下降。以听神经病谱系障碍为例，可分为突触前型、突触型及突触后型等不同亚型，将OTOF基因突变导致的听神经病定位诊断为突触型听神经病，并进行人工耳蜗植入手术，植入效果显著，从而可实现了听神经病谱系障碍患者遗传机制与临床表型紧密结合的精准定位分型诊断，建立定位分型诊断与植入效果之间密切相关性。
3.2 中国聋病基因组计划
我国第二次残疾人抽样调查(2006)显示：全国残疾人总数8296 万人，听力语言残疾者达2780 万人，占全部残疾人总数的27%，并以每年3万聋儿的速度在持续增长。其中，值得关注的是60%以上的耳聋是由遗传因素造成，基因缺陷与听觉传导通路的异常是耳聋发生的核心问题。后续的研究终点在于追寻和克隆与聋病相关的所有基因，同样是耳聋，其异质性很大，据专家估计，约有300-500个基因和遗传性耳聋有关，在过去的30年中，遗传学家及听力学家一直致力于听力损失相关基因的鉴定工作，自1986年第1个综合征型耳聋基因克隆，1995年第1个非综合征型耳聋基因POU3F4 被克隆以来，已发现85个非综合征型耳聋基因和60余个综合征型耳聋基因。然而，正是由于听力损失相关基因的大量存在，加之部分基因编码区域较大，增加了听力损失相关基因的研究的难度。迄今为止，发现的最为常见的与听力损失相关的基因是GJB2，SLC2A4 与12SrRNA，这些基因在不同人种中的致病率不同，同一基因的热点突变不同，同一突变的临床表现不完全一致;同一基因不同的突变可有不同的遗传方式，不同的遗传方式遗传给后代风险不同。而现有的耳聋基因检测集中于常见基因的常见突变，诊断率为30%左右，更多的遗传性耳聋无法明确病因，仍然存在很大的空间，有待于进一步研究。有鉴于此，2014年初，作者提出了中国聋病基因组计划的设想和实践，计划采用新一代测序技术分别对10万名不同听力下降表型的耳聋患者的百个以上已知耳聋基因同时进行测序分析，旨在揭示听力损失发生的遗传机制，阐述各基因在聋病发生中的作用比重，绘制中国听力损失的基因突变图谱，并从中筛选热点突变组合，建立中国聋病基因型与表型数据库，为听力损失分子诊断精准平台的建立奠定基础。
3.2.1 项目目标
3.2.1.1 防聋控聋
①对先天性耳聋患者做到早期诊断、早期干预;②对发现的药物性耳聋高危患者进行用药指导;③密切关注迟发性耳聋高危患者，做到早期发现，第一时间干预;④对耳聋易感基因携带者进行遗传咨询，阻断致病基因传递;⑤对明确致病且有生育要求的夫妇进行产前诊断或孕前诊断;⑥对明确致病原因的患者进行婚配指导;⑦根据患者个体情况提供临床咨询，进行个体化医疗指导，指导患者进行助听器佩戴或人工耳蜗植入;⑧筛选聋病最佳热点突变组合。
3.2.1.2 建立中国聋病基因型-表型数据库
①建立最大规模的中国聋病患儿基因型-表型数据库，突破现有的小规模耳聋筛查项目的研究瓶颈;②建立耳聋基因筛查的标准流程，争取获得药监局认可;③丰富国家基因库-聋病分库资源。
3.2.2 临床信息的收集
临床表型特征的精确性是精准医学的重要组成基础，将患者的临床信息和大规模的基因组学数字化信息进行整合是精准医学的关键之一，精准医学的基本策略即是将临床信息与基因组蛋白组谱等信息相整合，从而制定个性化的诊断、干预和治疗。开发适用于临床信息转化为数字信息的新方法或新系统将为精准医学的实现奠定基础，例如临床医生如果可通过搜索任意临床表型就能找到与之相对应的基因或蛋白信息，将是非常令人兴奋的。
3.2.2.1 深度表型的挖掘
深度表型(Deep phenotyping)指在个人表型观察和描述的基础上对表型异常的精确和全面的分析。
现今许多期刊中表型的表述并不精确，造成对所描述患者表型特征的误解，更无法做到不同中心的比较研究。同样地，基因变异的描述尚缺乏统一的标准，且许多基因型数据库中缺乏相对应表型的描述，或描述不完善。所有医学相关疾病都有自己的亚类，而每个亚类都有不同的表型，也对应不同的治疗方案的选择。精准医学的目标即对有共同分子生物学基础的疾病进行分层管理，为每个个体提供最佳医疗护理干预。另一方面，更加准确详细的临床特征描述有助于未来对理解人类基因组病理解剖学的理解，深度表型数据与日益增长的基因组数据相结合，将加速临床可控疾病的鉴别诊断，且对不同疾病亚型具有治疗和预后判断意义，从而在总体上改善对人类疾病和健康的认识。
3.2.2.2 临床信息的标准化、数据化收集及管理
通过应用临床听力学动态监控系统(MCCA)，建立聋病临床诊断的系统流程，实现信息化的一站式解决。
3.2.3 遗传性耳聋的基因组学分析
对不同患者的基因组学特征进行分析，明确遗传方式(如常染色体显性、隐性，性连锁遗传，线粒体遗传)、致病原因及突变类型，进而根据基因组学特征选择合适的时间点(如婚前、孕前、植入前、产前及症状前)进行合适的干预与咨询。以常见耳聋基因检测结果为例。
3.2.3.1 线粒体12SrRNA 基因的c.1555A>G 突变
以及c.1494C>T突变该突变为氨基糖苷类药物敏感致病位点，携带者在应用氨基糖苷类药物时，可能出现”一针致聋”现象。通过终生避免使用此类耳毒性药物，避免耳部外伤，避免噪声刺激，避免感染，可能使携带者不出现耳聋，终生受益。
3.2.3.2 GJB2基因的c.233_235delC突变
该突变为中国人群中最常见致聋突变病位点，GJB2 基因纯合突变或复合杂合突变时，可以第一时间诊断该为GJB2 基因突变导致的耳聋，需尽早接受医学干预，基因筛查结果为GJB2 基因”杂合携带”时，提示该检测者为携带者，不发病，但日后与具有相同基因型的携带者婚配时则其后代发病率为25%。
3.2.3.3 SLC26A4基因的c.919-2A>G点突变
该突变为纯合或复合杂合突变时，可确诊检测者为该基因突变导致的耳聋患儿，出生时可能已出现耳聋症状，需立即医学干预;也有一部分为迟发型，患儿可以通过预防感冒，避免颅脑外伤、剧烈运动等防止听力波动和防止聋哑的发生，而且患儿必须进行定期检测，对发现听力下降者给与早期干预和治疗，可取得理想的效果。”杂合携带”为非致病，但需排除其他位点杂合携带。
3.3 聋病三级防控的总体策略及精准医学的应用
精准医学在聋病三级防控中的应用，即根据基因型及表型分析结果，选择合适的时间进行合适的干预。
3.3.1 孕前诊断及干预：PGD(preimplantation geneticdiagnosis，胚胎植入前诊断)
PGD是在胚胎着床前对囊胚(或分裂体、极体)进行靶基因的分析和诊断，排除基因缺陷的胚胎，选择健康胚胎移植至母体的技术。近20年来，该技术在体外受精、试管婴儿、胚胎移植技术和单细胞基因诊断技术的基础上迅速发展起来，目前主要应用于染色体病和某些单基因疾病。非综合征型遗传性耳聋被认为是单基因致病，为帮助耳聋基因缺陷的夫妇孕育听力正常的后代，近年来，常见耳聋基因的PGD研究已逐渐成为人们关注的热点。2009年，Al?tarescu G等对携带耳聋基因GJB2、GJB6 致病突变的夫妇，采用极体和卵裂球活检进行PGD，获得成功妊娠。2010年，国立台湾大学医院对携带SLC26A4 基因致病突变的夫妇进行PGD，成功妊娠正常基因型的单胎，婴儿出生后听力筛查结果正常。
2015年1月29日19点43分，我国大陆首例成功阻断重度遗传性耳聋第三代试管婴儿顺利诞生。新生儿父母均为国人常见致病基因GJB2 携带者，已经生育了一个c.235delC/c.299_300delAT突变的遗传性耳聋患儿，再次生育患儿的风险较大。此研究应用PGD联合无创产前单体型分析遗传性耳聋基因检测技术，先后对这对夫妇的8枚胚胎进行胚胎植入前的耳聋基因诊断，又在胚胎成功着床后应用单体型分析胎儿的基因型。同时，在孕期进行了无创产前染色体非整倍体检测和无创产前单基因病检测，在胎儿孕19周时对羊水细胞进行了基因检测。这一多学科协作成果，将胚胎植入前基因诊断、早孕无创单倍体分析、孕期外周血筛查及新生儿听力筛查等多项国际先进技术集成为三级防控保健体系，变被动治疗为孕前主动综合预防，建立了可复制的孕前排除遗传性耳聋的技术模式，从根本上实现聋病的”早发现、早诊断、早干预”，实现了聋哑防治从二、三级防控到一级预防的里程碑式的跨越，对降低人类遗传负荷、预防遗传病的发生具有重要的科学和社会意义。
3.3.2 产前诊断
产前诊断是在怀孕夫妇聋病基因诊断的基础上，于妊娠特定阶段内，利用超声引导下的微创方法取样，提取胚胎DNA进行耳聋基因型鉴定，以明确胎儿是否为遗传性耳聋，从而有效预防聋儿出生的早期诊断技术。根据取样部位及妊娠期不同，主要包括三种方法：羊绒毛膜取样(孕早期)、羊膜腔穿刺羊水取样(孕中期)、脐带穿刺脐带血取样(孕中晚期)。胚胎或胎儿的产前诊断，结合父母的耳聋基因诊断、耳聋遗传方式等结果，可以有效预测胎儿的听力学表型，降低聋儿出生率，其缺点是属于妊娠期有创检查，存在潜在风险。
3.3.3 新生儿听力及基因联合筛查
2007年，作者首先提出在我国实施新生儿听力及基因联合筛查的新型模式，即在新生儿出生时或出生后3天内，在常规听力学筛查的同时，采集脐带血或足跟血进行常见耳聋基因的筛查。这是在广泛开展的新生儿听力筛查的基础上，融入聋病易感基因分子水平筛查的全新理念。目前，常规新生儿听力筛查中初筛未通过者，需待3月龄或6月龄时进行诊断性检查方能最后确诊，而联合筛查将此时间提早到出生后7-14 天之内，并且避免了不确定因素的干扰。大规模人群研究表明，这种新型的筛查模式不仅可以发现常规听力筛查中不能被发现的药物敏感性聋个体，还可以优化诊断效率，使新生儿听力缺陷高危因素的发现率较传统听力筛查提高了20倍以上。新生儿听力及基因联合筛查现已成为十分有效的聋病早期诊断和防控新策略。
在进行联合筛查过程中，更为重要的是通过联合筛查还可以发现大量潜在的耳聋基因携带者。这些潜在的耳聋基因携带者，他们拥有正常的听力，但是线粒体基因突变的携带者可以通过母亲将突变传递给患儿，GJB2 和SLC26A4 基因突变的携带者，在婚配时有25%的几率孕育聋儿。还有GJB2 基因不完全外显的携带率，在美国初步为3.8%。那么我们再计算一下，在我国每年约有2000万新生儿出生，每年新增3万聋儿，他们可以通过听力筛查发现。而听力正常者三个基因的综合携带率在5%左右(保守估计)，每年则可以发现100 万的耳聋基因携带者，而其中GJB2 不完全外显的人数约为3.8万，那么我国每年新增的聋儿不是3万人而是6.8万人，这里还没有计算12SrRNAc.1555A>G突变和SLC26A4 基因突变的不完全外显的携带人数。对于听力和基因联合筛查结果的个体化判读是精准医学的重要体现。
综之，聋病防控与精准医学相结合，进行基因型-表型关联分析，对耳聋的定位分型诊治及三级预防，建立耳聋基因型-表型数据库并实现数据共享，将有效实现对耳聋的精准防控。