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肿瘤作为目前严重威胁人类健康的疾病之一，其发病率及病死率呈现出逐年上升的趋势。机体内存在着免疫系统能识别非己成分并做出应答，然而肿瘤仍能在宿主体内进行性生长，这表明机体的免疫系统对肿瘤弱反应或不反应，换一种说法就是肿瘤能够通过某些机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答即我们所说的肿瘤免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸机制相当复杂，其中免疫抑制性细胞MDSCs 是近年来国内外研究的新热点。
1 MDSCs 概念与起源
MDSCs 是一类由髓系祖细胞和未成熟的骨髓细胞( IMCs) 组成的异质性细胞群。在正常的个体未成熟的骨髓细胞会分化为巨噬细胞、树突状细胞或者中性粒细胞等成熟的骨髓细胞，但是当机体发生急慢性炎症、感染或者肿瘤的病理情况下，会阻止IMCs 正常分化并且会诱导并激活这类具有抑制功能的所谓髓系抑制细胞( MDSCs) 。MDSCs 主要包括非成熟的单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞和其他处于早期分化的骨髓细胞。早在25 年前[1]人们发现癌症患者中有MDSCs，并将其命名为自然抑制细胞，但在上世纪90 年代研究者们才将MDSCs与肿瘤联系在一起。1998 年Bronte 等[2]所做的小鼠研究才引起人们广泛的兴趣，研究发现小鼠体内MDSCs 表达CD11b + Gr – 1 + ，正常小鼠脾脏中单核细胞表达CD11b + Gr – 1 + 仅占2% ～ 4%，而荷瘤小鼠可高达50% 以上。近年来[3]研究发现小鼠体内MDSCs 共同表达CD11b + Gr – 1 +、CD115、CD32 /16、IL – 4Ra、CD80。根据Ly6C 和Ly6G 的表达的不同将小鼠体内MDSCs 细分两个主要群体: 粒细胞性MDSCs( CD11b + + Ly – 6G + Ly6ClowMDSC) 和W 单核细胞MDSCs( CD11b + Ly – 6G + Ly6Chigh MDSC) 。G – MDSCs 为多形核，表达高水平的精氨酸酶( Arg) ，而M – MDSCs 为单个细胞核且主要合成精氨酸酶( Arg) 及一氧化氮合成酶( iNOS) ，还表达特定表面标记ICAM – 1( CD54) ，F4 /80[4]。1995 年[5]首次报道了在头颈部肿瘤患者中发现了表达CD34 + MDSCs，后期研究发现人类MDSCs 表面表达标志复杂。目前人类[6 – 7]MDSCs 通常被定义为共同表达CD33 + CD11b + HLA – DRLOW 表面标记，粒细胞性MDSCs 主要表达CD14 _CD15 + CD66b + ，而单核性MDSCs 主要表达CD14 + CD15LOW，此外还表达CD66b 和VEGFR1。研究人员[8]还发现人类早幼粒细胞性MDSCs 表达CD33 + HLA – DR _ CD11blow/ -CD16 -。小鼠与人类MDSCs 的都以粒细胞性为主，几乎所有的肿瘤病人和荷瘤鼠模型体内粒细胞性MDSCs 占75%，而单核性占25%[9 – 10]，值得注意的是所有表面标记的MDSC 都具有抑制免疫反应的能力。
2 MDSC 与肿瘤免疫
逃逸MDSCs 通过扩增与激活获得免疫抑制功能，首先肿瘤微环境中炎症因子( 如IL – 1β， IL – 12，TNF- α， IFN – γ 等) 、肿瘤细胞产生的细胞因子( 如COX2、M – CSF、GM – CSF、IL – 6、VEGF 等) 、肿瘤间质细胞分泌Toll 样受体、补体C5a 等通过不同信号途径促进MDSCs 的扩增，其次促炎性细胞因子( 如IFN – γ， IL – 1， IL – 13 等) 通过激活STAT6、NF- κB 和STAT1 等不同信号转导通路促使MDSCs 活化。体内外实验都证实了活化后的MDSCs 能通过众多途径发挥负向免疫作用。MDSCs 主要通过抑制T 细胞发挥免疫抑制作用，不同群体的MDSCs 发挥作用的机制不同。M -MDSCs 通过表达高水平的一氧化氮合成酶( iNOS)降解L – 精氨酸产生免疫抑制剂NO，NO 可干预JAK/STAT /NF – kB 信号通路的传导，下调MHCII的表达水平来抑制T 细胞活化[11]。而G – MDSCs则通过激活STAT3 信号通路上调NADPH 氧化酶( NOX2) 促进活性氧族( ROS) 释放，活性氧族主要成分过氧亚硝基和过氧化氢通过使T 细胞受体硝酸化，从而抑制其与MHCII 分子的结合，T 细胞活化受阻[12]。其中M – MDSCs 与G – MDSCs 都能通过表达精氨酸酶( Arg) ，分解代谢L – 精氨酸( L -Arg) 。L – 精氨酸是T 细胞活化所必须的氨基酸，当MDSCs 表面高表达精氨酸时，微环境中的L – 精氨酸被MDSCs 大量消耗，使得T 细胞因缺乏L – 精氨酸而下调CD3ζ 的表达，上调细胞周期素D3、细胞周期素依赖激酶4 ( CDK4) ，导致细胞增殖处于G0 ～ G1 期[13 – 15]，T 细胞数量减少，其发挥免疫效应相应的降低。半胱氨酸是T 细胞激活和活化最基本的氨基酸，有两条合成通路，其一[16]运用转化的方式将甲硫氨酸转化为半胱氨酸，胱硫醚酶是其转化过程的关键酶，其二[17]通过胱氨酸转运体Xc 转运蛋白将胱氨酸还原成半胱氨酸。MDSCs 与T 细胞都需要半胱氨酸合成蛋白质及维持细胞的增殖，但他们都不能通过上述两种途径合成，必须依靠胞外摄取[18]。一般情况下，T 细胞获取半胱氨酸主要是通过抗原提呈细胞( APC) 如树突状细胞、巨噬细胞将胱氨酸还原成半胱氨酸。而MDSCs 只能通过竞争获取T 细胞半胱氨酸来提供自身所需，这样T 细胞的增殖和活化就受到了抑制。此外[19]半胱氨酸也是细胞内氧化还原分子- 谷光氨肽( GSH) 合成所必须的底物，它具有是细胞不受氧化应激的作用。半胱氨酸的缺乏使其作用得不到发挥，即便缺乏半胱氨酸的T 细胞能被激活，但由于缺乏谷光氨肽保护作用，它在向肿瘤组织的趋化过程中，也会因为氧化应激而凋亡。初始T 细胞[20]迁移至外周淋巴器官接受抗原刺激后活化，并最终分化为效应性和记忆性T 细胞，而其迁移至外周淋巴器官或效应部位的前提就是高表达L – 选择素。L – 选择素[21]是选择素家族中的一员，能诱导血液和淋巴系统中白细胞趋化至外周淋巴结和炎症部位，当L – 选择素表达减低时，T 细胞则不会被趋化至病变部位。MDSCs 抑制L -选择素主要通过表达浆膜分子解聚素- 金属蛋白酶17( ADAM17) 裂解L – 选择素的胞外结构域，从而下调其表达[22]。研究发现[23]荷瘤鼠和肿瘤患者外周血中CD4 和CD8 + T 细胞表面低表达L – 选择素( CD62L) ，且L – 选择素与MDSCs 成反比，MDSCs在体内大量积聚的小鼠，其CD4 和CD8 + T 细胞表面表达L – 选择素的水平明显下降。手术切除原位瘤患者减少了其肿瘤组织中MDSCs 的数量，相应的，外周循环T 细胞表面L – 选择素的表达水平提__高[24]，表明MDSCs 能通过抑制T 细胞归巢发挥免疫抑制作用。MDSCs 还对一系列的免疫细胞具有一定的作用，其中包括调节性T 细胞、巨噬细胞和NK 细胞。调节性T 细胞是一类肿瘤细胞诱导的具有负向免疫调节作用的细胞群体，其表面特异性的标达CD4 + CD25 + Foxp3 + 表面标记。MDSCs 诱导的调节性T 细胞的扩增需要肿瘤特异性T 细胞的活化和细胞因子IL – 10 及IFNγ 的参与，在荷瘤鼠中MDSCs主要通过MDSCs 表面表达的CD40 与调节性T细胞表达的CD40L 的相互作用及IL – 10 和TGF -β 的参与来完成[25 – 26]。MDSCs 分泌产生的IL – 10能够抑制巨噬细胞表达IL – 12 从而使肿瘤机体发挥免疫作用呈Th2 漂移[27]。NK 细胞的活性也受到了MDSCs 的抑制。研究发现[28 – 30]，MDSCs 能通过膜结合型TGF – β 介导的细胞和细胞之间的直接接触阻止NK 细胞表面活化受体NKG2D 的表达，进而抑制NK 细胞的杀伤活性和IFN – γ 的产生。此外，MDSCs 还能与NK 细胞受体NKp30 相互作用抑制NK 细胞的功能。最新研究证实[31]肿瘤源性乳酸能促进MDSCs 的扩增并能发挥抑制NK 细胞的溶胞能力，这样肿瘤源性乳酸不仅能起直接抑制作用，还可通过促进MDSCs 的增殖在一定程度上发挥间接抑制功能。总之MDSCs 发挥免疫抑制途径多种多样，目前研究尚不完备，仍需进一步的研究探讨。
3 中医药的研究
进展中医药治疗肿瘤是我国的治疗特色，中医药在提高患者的免疫力，改善患者生存质量，延长患者生存期方面有着不可争议的作用，越来越多的研究证实中医药在抗肿瘤免疫逃逸方面亦有着不可忽视的作用，其中中医药对调节性细胞的作用，国内外学者对其做了充足的研究，并取得可喜的成果，而对近几年兴起的MDSCs 的研究尚且不足，但仍有不少学者通过临床及动物实验证明并认识到中医药对MDSCs的调节作用及机制。
3. 1 中药单体对MDSCs 的研究
2007 年美国NCI分子免疫调节实验室与我国中医科学院广安门医院肿瘤科实验研究表明扶正中药在一定程度上抑制了MDSCs 的表型及功能[32]。柴旺等[33]通过建立B16～ F10 荷瘤鼠模型，观察黄芪多糖对MDSCs 细胞的作用及其作用的机制，结果发现黄芪多糖低剂量组、黄芪多糖高剂量组与对照组相比明显降低了荷瘤鼠脾脏中Gr – 1 + CD11b + 髓样抑制细胞，且这两组荷瘤鼠脾脏中调节性T 细胞比例、血清中IL – 10、TGF- p、VEGF 分泌水平均显著下降，而IFN – γ 和TNF- α 分泌水平显著提升。表明黄芪多糖具有下调MDSCs 的免疫抑制作用，其机制与减少调节性T 细胞的比列及其分泌的细胞因子有关。体内外研究[34]发现18β – 甘草次酸对MDSCs 具有免疫抑制功能。研究者以荷鼠源性肝癌细胞H22 雄性小鼠模型为研究目标，体外结果显示18β – 甘草次酸能下调MDSCs 中Arg – 1、iNOS 和ROS 的表达; 并有干预MDSCs 抑制T 细胞增殖的作用。体内实验结果也证明了18β – 甘草次酸组MDSCs 表面表达的Arg – 1、iNOS 和ROS 是下调的，同时NK 细胞的表达较模型组明显升高。该实验证实了18β – 甘草次酸能通过明显下调MDSCs 功能中Arg – 1、iNOS 和ROS 的表达和上调荷瘤小鼠模型中NK 细胞的表达及干预MDSCs 对T 细胞的抑制作用发挥抗肿瘤免疫抑制作用。
3. 2 中药成方对MDSCs
的研究中药成方通过融合中医药的精髓: 辨证论治、整体观念、精心配伍而成，其不仅能做到微观把控，而且能宏观调控机体全身各个方面，从而使机体达到阴阳平衡状态，即所谓阴平阳秘，精神乃治。八宝丹( 牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七、麝香等) 具有清利湿热，活血解毒，去黄止痛的作用。研究[35]发现其能明显抑制肿瘤的生长，与化疗药物同用能显著减轻化疗药物对机体血液系统、免疫器官的损伤及减轻胃肠道反应，是临床常用的抗肿瘤药物，但其抑瘤机制尚不明确。吴皓等[36]通过将C26 荷瘤小鼠模型分为对照组、模型组、吉西他滨组和八宝丹组，结果发现吉西他滨组抑瘤率最高，八宝丹组次之，模型组中C26 荷瘤小鼠无论是脾、外周血还是骨髓中，MDSCs 细胞比例都明显升高，说明C26 结肠癌接种于小鼠体内后可以诱导产生大量的MDSCs 细胞。八宝丹组小鼠的外周血、脾和骨髓中的MDSCs 均比模型组低。此项实验证实了肿瘤的发生和MDSCs 有关，肿瘤能够增加MDSCs 的数量，而八宝丹能通过减少MDSCs 的数量和比例来抑制肿瘤免疫抑制功能，发挥抗肿瘤的作用。临床研究[37]通过将130 例结直肠癌按随机对照方法分为龙木消瘤方( 参苓白术散加岭南中药化裁而成) 联合FOLFOX 组和FOLFOX 组，结果发现前者能明显降低结直肠癌患者血清中MDSCs 比例及IL – 6、TGF – β1 的表达水平，并且在临床疗效、中医临床证候疗效及生存质量上都得到显著的提高。
表明龙木消瘤方联合化疗能达到减毒的作用，其机制与减少肿瘤微环境中免疫抑制性细胞MDSCs数量和免疫抑制细胞因子的表达有关。上述的研究表明中医药对MDSCs 具有一定的__调节作用，能够在一定程度上逆转肿瘤的免疫逃逸，尽管有些作用机制尚未明了，仍需进一步的研究与探索，但是为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法。结语: 100 年前保罗·埃尔利希就提出通过激活宿主免疫系统来达到抗性肿瘤的目的，目前仍是肿瘤免疫学的一个目标。许多创新与创造性的肿瘤免疫治疗的策略在实验中得到可喜的成果，当他们被运用于肿瘤患者时，结果总是令人不满，究其原因不外乎肿瘤细胞的免疫抑制作用。负向免疫调控细胞MDSCs 的发现及其作用机制日渐明朗为以后建立有效的免疫疗法有着至关重要的作用。
中医药在抗肿瘤逃逸中的作用也逐渐得到人们的认可，大量的体内外实验都证实了它的重要性，正确认识中医药的地位是最大限度发挥其作用的前提。中医药是我国千百年来经验总结的精华，其价值不言而喻，如何更好的发挥其价值造福于人类需要每个人的努力。